▎药明康德本色团队剪辑

免疫检察点扼制剂当今如故成为多种类型的圭表诊治遴荐。当今民众监管机构批准的免疫检察点扼制剂主要针对两种不同类型的扼制性信号通路：智商性吃亏受体-1（PD-1）通路；细胞毒性T淋巴细胞商酌抗原-4（CTLA-4）通路。

多数临床商榷收尾标明，PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗可折柳阻断上述两条信号通路的活化，规复东说念主体免疫细胞对肿瘤细胞的膺惩智力。不外收尾当今，临床上尚穷乏能同期阻断上述两种信号通路，且安全性可不雅的诊治药物。

卡度尼利单抗（cadonilimab，以下简称“卡度尼利”）是一种可同期靶向PD-1和CTLA-4的“first-in-class”双特异性抗体。近日，《柳叶刀》（THE LANCET）子刊THE LANCET Oncology发表了一项对于卡度尼利的1b/2期商榷（COMPASSION-03查验）服从。

查验收尾标明，卡度尼利诊治可为晚期（尤其是晚期宫颈癌）患者带来令东说念主饱读动的客不雅缓解率（ORR）和总生涯期（OS），且卡度尼利诊治具有故意的安全性特征。总体而言，商榷收尾撑抓卡度尼利单药诊治在晚期实体瘤患者中的临床应用，以及卡度尼利与其他疗法的连续诊治探索。

截图开始：THE LANCET Oncology

临床前商榷收尾标明，卡度尼利的四价规划使其在肿瘤微环境中与PD-1和CTLA-4具有高度结合活性。此外，由于卡度尼利不与Fc受体结合，因此其潜在幸免了Fc受体介导的一些效应，这将有助于权贵镌汰临床诊治中双特异性抗体的毒性。既往一项在澳大利亚开展的1a/1b期商榷收尾骄傲，在4 mg/kg或更高剂量的诊治下，卡度尼利可为实体瘤患者带来可不雅的抗肿瘤疗效和故意的安全性。

值得一提的是，卡度尼利在2022年6月被中国国度药品监督惩办局（NMPA）附条目批注上市，用于既往接受含铂化疗诊治失败的复发或漂浮性诊治，填补了民众肿瘤免疫诊治双特异性抗体药物以及中国晚期宫颈癌免疫诊治药物的空缺。

▲不同类型肿瘤的靶点抒发水和缓卡度尼利结构（图片开始：参考贵寓[2]）

多中心、通达标签、1b/2期查验COMPASSION-03，旨在评估卡度尼利单药诊治晚期实体瘤和连续化疗诊治晚期不行切除或漂浮性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的疗效与安全性。论文强调，COMPASSION-03查验是“首个”针对PD-1/CTLA-4双免疫检察点扼制剂诊治晚期实体瘤的多中心临床商榷。

本次发表表露了240例接受卡度尼利单药诊治的患者数据（其中，1b期商榷在实体瘤患者中开展；2期商榷在宫颈癌、食管鳞状细胞癌、肝细胞癌患者中开展）。

COMPASSION-03查验在中国的30家病院开展，患者纳入圭表包括：年齿≥18岁；组织学或细胞学确诊为不行切除的晚期实体瘤；至少一种系统性诊治决策失败；好意思国东部肿瘤诱惑组（ECOG）体能情景评分为0或1分；预期寿命提高3个月；至少有一处可测量病灶。

在2期商榷中，宫颈癌队伍患者的纳入圭表还包括：疾病复发性或漂浮性阶段接受过的系统性诊治决策不提高两种；食管鳞状细胞癌和肝细胞癌队伍的患者，疾病晚期阶段接受过的系统性诊治决策不提高一种；通盘患者既往均未接受过免疫检察点扼制剂（包括PD-1单抗、PD-L1单抗和CTLA-4单抗）诊治。

本商榷中卡度尼利的诊治剂量为：6 mg/kg（静脉输注，每2周一次）。此外，商榷还在中国患者中评估了10 mg/kg（静脉输注，每2周一次）给药决策的安全性。COMPASSION-03查验1b期商榷的主要异常是卡度尼利的安全性；2期商榷的主要异常为ORR。

2019年1月18日至2021年1月8日历间，现时查验共入组240例患者（1b期83例；2期157例）。在1b期商榷剂量递加（6 mg/kg、10 mg/kg剂量）时候，未有患者发生剂量规则性毒性。需要指出的是，1b期商榷中的83例晚期实体瘤患者，其肿瘤类型涵盖胃癌、宫颈癌、肝癌、食管癌、结直肠癌，以及肾癌等。

在2期（6 mg/kg剂量）商榷中，111例女性患者入组宫颈癌队伍；17例男性和7例女性患者入组肝细胞癌队伍；15例男性和7例女性患者入组食管鳞状细胞癌队伍。

通盘240例患者均被纳入安全性分析。举座而言，240例患者中有67例（28%）患者呈报了≥3级的诊治商酌不良事件（TRAE），其中最常见的是贫血（7例）、食欲减退（4例）、脂肪酶升高（4例）、体重着落（3例）、中性粒细胞计数着落（3例）和输注商酌反映（2例）。诊治商酌严重不良事件的发生率为23%（54例），最常呈报的诊治商酌严重不良事件为肝功能相等（4例）、免疫介导的心肌炎（3例）。

1b期入组的通盘83例患者均可评估肿瘤缓解情况。在数据截止时，这部分患者的中位随访期间为19.5个月，83例患者中有6例（7.2%）达到客不雅缓解。

2期商榷中，宫颈癌队伍的111例患者中有99例（89%）可评估肿瘤缓解情况。在数据截止时，这部分患者的中位随访期间为14.6个月，99例患者中有14例（14%）富饶缓解、18例（18%）部分缓解。总体而言，这部分患者的ORR为32.3%、疾病遏抑率为51.5%、中位无发挥生涯期（PFS）为3.7个月、中位OS尚未达到、1年OS率约为59.9%、18个月OS率约为51.2%。

在63例PD-L1连续阳性评分（CPS）≥1的宫颈癌患者中，有11例（17%）富饶缓解、16例（25%）部分缓解。总体而言，这部分患者的ORR为42.9%、中位PFS为5.8个月、1年PFS率为30.0%、中位OS未达到、1年OS率为66.8%。值得安祥的是，商榷东说念主员在PD-L1 CPS＜1的患者中也不雅察到病灶缓解，ORR为16.7%。

图片开始：123RF

通盘22例食管鳞状细胞癌患者均可评估缓解情况。其中，4例（18%）患者达到部分缓解。中位随访17.9个月，举座而言患者的ORR为18.2%、中位PFS为3.5个月、中位OS为9.4个月。

通盘24例肝细胞癌患者均可评估肿瘤缓解情况。其中，4例（17%）患者达到部分缓解。中位随访19.6个月，举座而言患者的ORR为16.7%、中位PFS为3.7个月、中位OS尚未达到。

进一步的分析还标明，卡度尼利诊治后不良事件的发生率未随药物显现珠平增多（如罗致10 mg/kg的剂量）而增多。

举座而言，现时这项1b/2期商榷的分析收尾标明，卡度尼利在晚期实体瘤患者中具有可惩办的安全性特征，而且具有令东说念主饱读动的抗肿瘤活性（尤其是在复发性或漂浮性宫颈癌患者中）。在本商榷中，卡度尼利在宫颈癌患者的诊治中骄傲出较高的ORR，并可为其他类型的实体瘤患者带来抓久的生涯获益。

值得安祥的是，大多数卡度尼利TRAE均为1级或2级，且商榷诊治时候未不雅察到患者发生非预期不良事件。由于卡度尼利在保抓抗肿瘤活性的同期又骄傲出故意的安全性特征，因此，当今卡度尼行使于宫颈癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、胃腺癌诊治的多项商榷也正在进行中。

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参考贵寓

[1] Xiangyu Gao et al. Safety and antitumour activity of cadonilimab, an anti-PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, for patients with advanced solid tumours (COMPASSION-03): a multicentre, open-label, phase 1b/2 trial. THE LANCET Oncology (2023). Doi: 10.1016/S1470-2045(23)00411-4

[2] Xinghua Pang et al. Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. mAbs (2023). Doi: 10.1080/19420862.2023.2180794

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